克日，备受关注的HER3 ADC接连遭遇挫折：先是宜联生物/BioNTech的YL202/BNT326一期临床被FDA要求暂停，接着默沙东/*三共的HER3-DXd（U3-1402）因第三方生产设施问题被FDA延迟批准上市。

不外，FDA并未对HER3-DXd的有用性和平安性提出异议，意味着整改好生产问题后，HER3-DXd仍将有望成为全球*HER3 ADC药物。

只管新型ADC药物在临床试验中不时遭遇挫折，但以HER3为代表的广谱抗癌靶点，仍具备伟大的市场潜力。

01 HER3靶点的双刃剑属性

HER3与HER2属于统一家族，其中HER2是着名的广谱抗癌靶点，降生了多款重磅炸弹药物，包罗靶向HER2的曲妥珠单抗、*三共的HER2 ADC药物Enhertu（DS-8201）。

但由于HER2 ADC市场竞争猛烈，全球药企都在追求其他广谱抗癌靶点，*是与明星靶点同类或功效近似。HER3自然成为热门结构偏向。

然而，HER3靶点却具备双刃剑属性。

HER3是潜在广谱抗癌靶点，在肺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种实体瘤中高表达，且与疾病希望、预后不良以及对EGFR、HER2靶向治疗的耐药性亲热相关。

由此，HER3 ADC一再发生重磅BD生意：2023年10月，BioNTech斥资超10亿美元与宜联生物互助开发新一代的HER3 ADC药物，默沙东则与*三共杀青220亿美元的全球互助，配合开发HER3-DXd等3款ADC新药。同年12月，百利天恒就EGFR/HER3双抗ADC药物BL-B01D1与BMS杀青最高84亿美元的互助，并创下了国产创新药外洋授权新纪录。

可BD大热的背后，却是HER3靶向疗法研发的难题重重。在已往30多年里，无论是靶向HER3的单抗照样双抗，都未能成药。

例如，*三共的Patritumab、KTN3379、Elgemtumab和Lumretuzumab等HER3单抗，皆因疗效不佳或平安性问题被终止研究；EGFR/HER3双抗Duligotuzumab、HER2/HER3双抗MM-111的临床开发也未能乐成。

归其缘故原由，在于HER3险些不具有胞内酪氨酸激酶活性，且激酶活性异常弱，使得直接针对HER3的单抗或双抗在疗效上受到限制。再加上，HER3与配体的连系力相对较低，增添了药物设计的难度，从而导致临床试验失败率高。

不外，HER3无法成药的历史，或将被具有怪异作用机制的ADC药物改写。

ADC药物由抗体、毗邻子和细胞毒素三部门组成，其怪异之处在于：通过其抗体部门特异性地连系HER3，但并不完全依赖于HER3的激酶活性来施展作用，而且有用载荷（毒素）的释放和细胞毒作用也不需要依赖HER3，就能施展有用的抗肿瘤作用、引发旁观者效应。

另外，HER3相比HER2和HER1（EGFR）具有更快的内化速率，更有利于ADC药物在肿瘤细胞内施展药效，提高治疗效果。

02 HER3 ADC的挑战

随着HER3 ADC药物在实体瘤的治疗潜力获得证实，不少药企纷纷结构。

据中信建投研报披露，住手今年3月14日，海内共有17款HER3为靶点的ADC药物，其中5款已进入临床阶段，包罗恒瑞医药SHR-A2009、信达生物IBI133和百利天恒BL-B01D1（EGFR/HER3双抗ADC）等。

全球进度最快的是*三共/默沙东的Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402），只管因生产问题被FDA延迟批准上市，仍有望拿下全球*HER3 ADC药物。

作为*三共继DS-8201、Dato-DXd（DS-1062）后推出的第3款潜在重磅药物，HER3-DXd的治疗潜力备受关注。

HER3-DXd的抗体部门为HER3单抗Patritumab，载荷与DS-8201相同，都是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（deruxtecan），并通过经典的马来酰亚胺-GGFG讨论毗邻组成，DAR值为8。

HER3-DXd的上市申请是基于要害II期临床试验HERTHENA-Lung01的研究效果：在225例接受HER3-DXd（5.6 mg/kg）治疗的EGFR-TKI和铂类化疗后希望的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者中，ORR为29.8%，中位PFS为5.5个月，中位OS为11.9个月。

另外，HER3-DXd针对3代EGFR-TKI治疗后耐药的患者也有相似的临床效果：ORR为29.2%，中位PFS、中位OS划分为5.5个月、11.9个月。第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药市场广漠，是MNC巨头必争的大金矿，这也是默沙东重金押注的主要缘故原由。

嘀嗒上市了，但顺风车生意有些吃力不讨好

平安性方面，4级以上TEAE发生率为28.9%，主要为血液相关不良事宜，少少数患者发生间质性肺病（ILD），总体平安性可控，仅有7.1%治疗中泛起的不良事宜TEAE导致终止治疗。

HER3-DXd要害性II期研究HERTHENA-Lung01效果

（图源：Biotech前瞻）

不外，虽然FDA未对HER3-DXd的有用性和平安性提出异议，但平安性仍有待提高。这也是HER3 ADC药物的研发挑战。

此次FDA之以是会要求BioNTech/宜联生物暂停YL202/BNT326的Ⅰ期试验，主要是担忧：在较高剂量下，可能会使人类受试者面临不合理和重大的疾病或危险风险。

凭证宜联生物在2024 ASCO集会上宣布的I期临床数据，住手今年4月16日，共入组55人（非小细胞肺癌40人，乳腺癌15人），效果显示：所有剂量下共51例可评估病例，ORR为42.3%，DCR为94.2%，mPFS为6个月，mDOR为5.8个月；其中3.0mg/kg剂量组ORR为60%，DCR为100%。

只管YL202有望展现出BIC潜质，但在平安性方面：5.5mg/kg剂量组泛起一例DLT事宜（三级粒缺伴发烧），4.0mg/kg和5.5mg/kg剂量组划分泛起2例（中性粒和血细胞削减）和1例受试者殒命（新冠熏染后间质性肺炎）。

基于此数据，BioNTech/宜联生物后续或许将重点开发4.0mg/kg以下剂量的临床试验。

03 新型ADC药物：时机与风险并存

只管HER3 ADC药物仍有待改善，但相比频仍折戟的单抗和双抗，已经取得突破性希望。

当前，围绕HER3靶点的国产ADC药物正在摩拳擦掌，包罗恒瑞医药SHR-A2009、信达生物IBI133、映恩生物DB-1310，以及涉及HER3靶点的双抗药物，包罗百利天恒BL-B01D1（EGFR/HER3双抗ADC）、康宁杰瑞JSKN016（HER3/TROP2双抗ADC）。

其中，已有一些药物宣布了起劲的临床数据。据I期研究效果显示，SHR-A2009针对NSCLC患者的ORR为30%，DCR为76.7%，中位DoR为7个月（94.4%EGFR突变；80.6%患者对3代EGFR-TKI耐药）；BL-B01D1针对38例经由多次治疗（其中34例曾接受第三代EGFR-TKI治疗）的EGFR突变阳性NSCLC患者，ORR为63.2%，DCR为89.5%。

除HER3 ADC外，另有不少新型ADC药物展现出伟大的商业价值，涉及TROP2、Claudin18.2、Nctin-4、B7-H3/B7-H4、FRα等靶点。

例如，2020年，吉祥德斥资210亿美元收购Immunomedics，拿下了全球*TROP2 ADC药物Trodelvy；2023年，辉瑞豪掷430亿美元收购Seagen，后者已获批上市的ADC药物Adcetris、Padcev、Tivdak划分靶向CD30、Nectin-4、TF，无一重样，同年艾伯维也以101亿美元收购ImmunoGen，获得了全球首创的FRα ADC药物Elahere。

Claudin18.2作为广谱抗癌靶点，高度表达于胃癌、胰腺癌和乳腺癌等多个实体瘤中，也是必争之地。

据统计，现在已有5项国产Claudin18.2 ADC实现BD生意，包罗礼新医药LM-302、科伦博泰SKB315、石药团体SYSA1801、康诺亚/乐普生物CMG901、恒瑞医药SHR-A1904，潜在总生意额合计跨越50亿美元。其中，信达生物、康诺亚和礼新医药的Claudin18.2 ADC已进入III期临床。

此外，B7-H3和B7-H4靶点也受到MNC巨头的青睐。

2023年10月，默沙东斥资220亿美元与*三共杀青3款ADC新药互助，其中除HER3靶点外，另有靶向B7-H3和CDH6的ADC药物；同年10月、12月，翰森制药划分将B7-H4 ADC药物HS-20089、B7-H3 ADC药物HS-20093授予葛兰素史克（GSK），合计潜在生意总额跨越30亿美元。

固然，新型ADC药物走的都是前人没走过的路，肯定会遇到研发风险。

例如，吉祥德的TROP2 ADC药物Trodelvy，今年已接连在非小细胞肺癌、尿路上皮癌和膀胱癌顺应症研发失败，而竞争对手科伦博泰/默沙东的SKB264/MK2870有望展现出BIC潜质，且默沙东已启动了9项全球III期临床，意在竞争中抢占优势。

另外，MacroGenics的B7H3 ADC新药Vobramitamab Duocarmazine，在针对前线腺癌患者的II期临床TAMARACK研究中泛起5例患者殒命，导致股价暴跌近80%。

结语：归根结底，新药研发本就是休咎相依，时机与风险并存。

可即便新型ADC药物不定期爆出临床失利的新闻，仍不会阻挡全球药企连续探索的脚步，尤其对于HER3、TROP2等广谱抗癌靶点，更是必须拿下的“金矿”。