37亿美金的教训：BTK抑制剂治疗自身免疫疾病，到

过高的期待，在创新药研发领域从来不是好事。

BTK抑制剂在肿瘤治疗领域取得了空前乐成，2021年市场规模靠近110亿美金。这款“重磅炸弹”产物，也是支持百济神州、诺诚健华等头部创新药企估值的要害。

鉴于此，药企们希望将BTK的乐成复制到自身免疫疾病领域。外洋巨头包罗赛诺菲、罗氏、阿斯利康，海内包罗诺诚健华、杏联药业等企业纷纷重金入局。

但失败却接踵而至。日前，赛诺菲的BTK抑制剂PRN2246，在治疗多发性硬化症和重症肌无力的3期临床中，因泛起多例药物引发的肝损伤副作用，而被FDA叫停临床试验。

若PRN2246最终研发遇阻，将是赛诺菲在BTK抑制剂自身免疫疾病攻坚战中，遭遇的第二次失利。对赛诺菲来说，这将会是一个不小的袭击，由于收购两款BTK抑制剂，公司支出了36.8亿美元。

由此，还带出了一个更大的悬念：BTK抑制剂，真能治疗自身免疫疾病吗？

01、36.8亿美金，豪赌BTK抑制剂自免

把时间拉回到3年前。

思量到拳头产物专利到期的影响，赛诺菲最先未雨绸缪，重金结构BTK领域，希望找到下一个免疫大单品。

2017年11月，赛诺菲与Principia公司杀青7.65亿美金的战略互助，拿下了Principia的两款BTK抑制剂PRN1008和PRN2246。

两款BTK抑制剂的设计思绪差异。PRN1008旨在与BTK酶形成可逆的共价键，增强选择性和持久效力，用于治疗天疱疮等免疫疾病；

PRN2246则是拥有较强的穿透血脑屏障的能力，针对多发性硬化症等中枢神经系统熏染的疾病。

BTK （布鲁顿酪氨酸激酶）作为一种非受体酪氨酸激酶，在种种细胞外面受体(主要包罗BCR)的信号传导中施展焦点作用。

好比，在B细胞癌变之后，BTK会变得异常活跃，从而刺激B细胞肿瘤生长。因此，BTK抑制剂在针对B细胞的肿瘤中，能够起到较好的治疗作用。

与此同时，B细胞、巨噬细胞及小胶质细胞等同时也介入自身免疫性疾病病理历程。因此，对这些免疫细胞的发育和功效都异常主要的BTK，也有望成为免疫疾病治疗的新靶点。

若BTK抑制剂在自身免疫疾病领域的顺应症乐成开拓，无疑会成为印钞机，也有助于辅助赛诺菲乐成实现管线的“交接班”。

由于自身免疫疾病难以治愈，因此普遍存在用药周期长的特点，市场远景较为乐观。

这一点，赛诺菲有过充实感受。在相对不错的疗效下，其治疗多发性硬化症的产物特立氟胺上市后，销售额逐年攀升，近4年均跨越20亿美元。

随着PRN1008、PRN2246的2期临床数据显示优异，赛诺菲与Principia的互助加码，2020年斥资26.8亿美元将Principia收入麾下。

彼时，Principia的市值一直在16亿美金周围倘佯。高溢价收购背后，无疑是赛诺菲对Principia的高期待。

02、无疗效 平安性问题，或引发两次“失利”

遗憾的是，赛诺菲至今还没看到豪赌胜利的曙光，反倒是负面新闻连续不断。

最先“失利”的，是PRN1008开发的天疱疮顺应症。作为一种罕有的慢性皮肤病，天疱疮对不依赖大量使用皮质类固醇的平安、快速起效的治疗手段，有极大的需求尚未获得知足。

此前，PRN1008在2期临床中展示出不错的治疗效果。在接受3个月时间的治疗后，约莫25%的患者完全缓解。

不外，随着3期临床将受试者规模放大后，PRN1008的疗效数据被证伪：

2021年9月份宣布的3期研究效果显示，PRN1008与抚慰剂到达完全缓解的患者比例无显著差异，试验未到达主要终点。

虽然赛诺菲依旧信心满满，示意PRN1008另有可能在其它免疫疾病领域拥有伟大潜力。但赛诺菲还未能等来PRN1008的好新闻，PRN2246的平安性问题则先降临。

2022年6月30日，FDA暂停了PRN2246在多发性硬化症和重症肌无力的开展的3期临床试验，缘故原由是泛起多例药物引发的肝损伤副作用。

不外，这并不意味着PRN2246的研发失败了。

赛诺菲并未透露有若干患者受到影响，只说这是“数目有限的病例”。而且，赛诺菲示意，这些肝损伤的患者，很洪水平上是由于自身有并发症，导致更容易泛起药物性肝损伤；另外肝损伤也是可逆的，在停药后可举行恢复。

最主要的是，该产物在美国之外的临床入组，仍可按设计举行。这也意味着，PRN2246后续的临床开发，或许不会受到太大影响。

至于效果若何，最终还需要赛诺菲更为详细的临床数据证实自己。事实，自身免疫疾病药物需要耐久服用，平安性尤为要害。

03、巨头接连受挫，还会有下一个吗？

现实上，关于赛诺菲的接连“失利”，既在意料之外，又在情理之中。

新药研发充满不确定性，纵然2期临床显示优异，也难保证最终的乐成。更况且，在赛诺菲之前，包罗新基、阿斯利康、礼来和罗氏等在内，已经有多家巨头的BTK抑制剂，在自身免疫疾病领域遭遇袭击。

如上图所示，焦点缘故原由无外乎两点，没有用果和过高的副作用。其中，效果不佳是焦点缘故原由。

好比，2018年礼来宣布终止引进产物Poseltinib治疗类风湿枢纽炎的临床，理由是期中剖析显示缺乏疗效。

再好比，只管罗氏示意其BTK抑制剂Fenebrutinib在治疗红斑狼疮中，有证据解释起到通路抑制作用，但最终的疗效依然差强人意……

探索者们的接连失利，将矛头直接指向了BTK抑制剂治疗自身免疫疾病的“无效说”。

BTK抑制剂可以治疗肿瘤的缘故原由，是由于其可以抑制新的B细胞天生，从而阻止疾病希望。

但这一机制，对于自身免疫疾病或许不管用。由于BTK抑制剂对现有的B细胞没有攻击力，而现有病变的B细胞等免疫细胞，才是造成免疫疾病的罪魁罪魁。

这种情形下，抑制新的B细胞天生气制，就有几分“马后炮”的意思了。“无效说”也由此而来。

平安性问题还可以想设施改善，一旦治疗机制遭遇挑战，那无疑将对现有所有介入者造成重大袭击，甚至堵死BTK抑制剂治疗自身免疫疾病的蹊径。

那么，真相事实是什么？期待更多介入者早日告诉人人谜底。